东兴证券
由慢性炎症向的转化是临床医学领域长期面临的重大挑战，炎症性肠病（IBD）患者发展为结直肠癌（CRC）的风险显著高于正常人群。信号转导与转录激活因子3（Signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）是JAK-STAT信号通路的核心分子，扮演着“双刃剑”的角色。生理状态下STAT3维持肠道免疫平衡与上皮修复，保障肠道稳态；但在慢性炎症持续刺激下，其异常激活会驱动细胞失控增殖，诱发癌变。尽管STAT3与炎症-肿瘤转化的关联早已明确，但STAT3在生理与病理状态下的差异化调控机制始终未被破解。完全抑制STAT3功能的治疗策略可诱发严重副作用，限制其临床转化应用。实现STAT3活性精准调控是IBD与CRC临床治疗的关键瓶颈。
一种此前被忽视的STAT3剪接变体，正为破解这一困境提供关键线索。2025年12月10日，华中师范大学生命科学学院仝晶晶团队联合中国医学科学院阜外医院王志华团队，在Science Translational Medicine在线发表题为A hyperactive splice variant of STAT3 promotes colonic inflammation-associated tumorigenesis in mice的研究论文。该研究发现STAT3 的21号外显子存在一个隐含剪接位点，会选择性产生两种仅相差一个氨基酸（第701位丝氨酸，S701）的蛋白亚型——含S701的STAT3_wS701亚型与缺失S701的STAT3_ΔS701亚型。该氨基酸的“有无”对STAT3的功能产生了重大影响：前者自带“分子刹车”（S701），该位点可被磷酸化修饰，并避免炎症失控；后者则因缺乏该“刹车”机制，成为驱动结肠炎症-肿瘤转化的“加速器”。这一发现不仅揭示了炎症向癌症转化的全新分子机制，更为IBD与CRC的精准诊断、靶向治疗开辟了新路径。
研究团队聚焦STAT3的“蛋白异质性”，通过结构模拟、质谱分析与特异性抗体开发，证实了两种亚型的功能差异：对于STAT3_wS701亚型，在炎症信号刺激早期，S701位点优先磷酸化（p-S701），这个磷酸化修饰遮蔽了紧邻的关键活化位点Y705，阻碍上游酪氨酸激酶（JAK1/2）与STAT3结合，从而限制Y705磷酸化，避免炎症信号过度放大——相当于为STAT3装上“分子刹车”。而STAT3_ΔS701亚型则缺失这一“刹车”系统：炎症刺激下，其Y705位点更易被磷酸化，进而过度激活下游促炎基因（如TNFα、IL-6）与促癌基因（如BCL-2、c-MYC、Cyclin D1）转录表达，驱动炎症与肿瘤发生。
这一分子层面的发现，也在临床样本中得到了证实。研究团队对36例结直肠癌患者的组织分析显示：肿瘤组织中STAT3_ΔS701亚型的含量显著高于癌旁正常组织，且其丰度与肿瘤TNM病理分期呈显著正相关。同样，在IBD患者（如克罗恩病）的肠道组织中，ΔS701占比高达63%，远超正常组织的27%。值得关注的是，目前临床与科研中广泛使用的“STAT3活化检测抗体”（针对Y705磷酸化），无法识别STAT3_ΔS701的活化状态。这意味着，过去我们对许多患者体内STAT3的真实激活水平被严重低估，而这部分被忽视的“超活化“STAT3_ΔS701亚型，可能是真正驱动疾病进展的“暗流”。
为进一步探究“S701”的生理功能，研究团队构建了仅表达STAT3_ΔS701亚型的基因小鼠。实验结果表明：在结肠炎模型中（DSS诱导），ΔS701小鼠的炎症症状显著加重——体重下降更快、结肠组织损伤更严重、炎症因子水平更高，死亡率也大幅上升；同时，在 “炎症-癌变”模型中（AOM/DSS诱导），突变小鼠形成的结肠肿瘤数量更多、体积更大，肿瘤细胞的增殖活性也显著增强。团队借助骨髓移植实验进一步锁定了疾病恶化的“关键载体”：免疫细胞。当把ΔS701小鼠的骨髓移植到辐照过的野生型小鼠体内时，受体小鼠对结肠炎的敏感性显著增加；反之亦然。在临床样本中，STAT3_ΔS701亚型与免疫细胞浸润密切相关，提示其可能是驱动炎症与癌变的核心事件。
研究团队进一步阐明控制STAT3“分子刹车”的两个关键调控分子：激酶mTORC1负责“踩刹车”，在炎症早期磷酸化S701以削弱STAT3信号转导活性；而磷酸酶PP2A负责“松刹车”，通过去磷酸化p-S701解除抑制。生理状态下，mTORC1与PP2A共同维持STAT3活性的动态平衡；但长期慢性炎症压力会导致RNA可变剪接模式“漂移”，产生更多缺失“刹车”的STAT3_ΔS701亚型，打破平衡。小鼠干预实验表明，特异性抑制PP2A活性，维持S701高磷酸化状态，可缓解小鼠肠炎表型。
该研究首次揭示由隐含剪接位点产生的单个氨基酸差异通过精巧的“前馈刹车”机制对STAT3功能的决定性影响，更新了我们对结肠炎症-肿瘤转化分子机制的认知。该研究以实例揭示，在生命复杂的调控网络中东兴证券，任何微小的“差异”都可能蕴含巨大的生物学意义。而对蛋白异质性的深入理解，可能是精准医学新的路径。未来，针对STAT3不同亚型的特异性诊断工具与靶向药物开发，有望为IBD与CRC患者带来新的治疗希望。
图：由隐含剪接产生的STAT3两种亚型对结肠炎相关肿瘤发生的调控机制示意图
华中师范大学为该研究第一完成单位，华中师范大学博士后徐梦、华中师范大学博士研究生韦定菊、钟书及武汉大学中南医院刘韦成主任医师为共同第一作者。
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adu8484
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